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GMP無(wú)塵車(chē)間的設(shè)計(jì)技術(shù)分享

硬件建設(shè)如廠房、設(shè)施等的改造或建設(shè)是藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP的基礎(chǔ)。一般由企業(yè)根據(jù)具體品種的生產(chǎn)工藝提出要求，由設(shè)計(jì)單位設(shè)計(jì)圖紙，并征求企業(yè)意見(jiàn)，進(jìn)行論證后交由企業(yè)實(shí)施。而由于設(shè)計(jì)單位對(duì)企業(yè)生產(chǎn)工藝和GMP領(lǐng)悟不深刻，藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)設(shè)計(jì)過(guò)程不了解，很多設(shè)計(jì)方案雖然好像滿足了GMP，但很多情況和實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程或現(xiàn)場(chǎng)發(fā)生矛盾。不少設(shè)計(jì)方案，以已有的車(chē)間模式為樣本，進(jìn)行套用修改，不能很好地與具體品種或企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際相結(jié)合，在實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中，根本不能達(dá)到GMP，給企業(yè)GMP改造或建設(shè)留下硬傷，這不得不引起人們的高度注意。本文以某一廠家為例，來(lái)探討固體制劑綜合車(chē)間的GMP設(shè)計(jì)。

    1問(wèn)題的導(dǎo)入

    該企業(yè)車(chē)間為固體制劑綜合車(chē)間，主要生產(chǎn)片劑、膠囊和顆粒3種劑型的產(chǎn)品，且3種劑型為不同成分的產(chǎn)品。由于全為固體制劑，該企業(yè)希望可以通過(guò)合并相同工段等方式，降低建設(shè)成本。根據(jù)我國(guó)1998版GMP，由于該3種劑型所要求的生產(chǎn)潔凈級(jí)別相同，都是30萬(wàn)級(jí)，且其前段制顆粒工序即粉碎、過(guò)篩、造粒、干燥、總混工序相同，故可集中共用。而后段工序壓片、包衣、膠囊填充不同，需分塊布置。最后包裝工序也有部分相同，也可集中設(shè)置。由此可知在同一車(chē)間生產(chǎn)3種劑型具有可行性，并且可以通過(guò)整合共用工序設(shè)備從而提高設(shè)備使用率，減少潔凈區(qū)面積，從而節(jié)約建設(shè)資金。但主要問(wèn)題在于如何合理設(shè)計(jì)，使其在節(jié)約資金的同時(shí)，也能夠符合GMP，以保證藥品質(zhì)量。本文通過(guò)分析該固體車(chē)間的特點(diǎn)和車(chē)間GMP設(shè)計(jì)的要求，得出設(shè)計(jì)草案。

    2固體制劑綜合車(chē)間的特征分析

    2.1前段工序相同

    該車(chē)間主要生產(chǎn)片劑、膠囊和顆粒3種劑型的產(chǎn)品，這3種屬于最常見(jiàn)的固體劑型，生產(chǎn)使用量大。不論采用何種生產(chǎn)工藝，片劑、膠囊劑、顆粒劑的生產(chǎn)前段制粒工序都大體相同，如混合、制粒、干燥和整粒等，因此將片劑、膠囊劑、顆粒劑生產(chǎn)線布置在同一潔凈區(qū)內(nèi)，這樣可提高設(shè)備使用率，減少潔凈區(qū)面積，從而節(jié)約建設(shè)資金。

    2.2涉及物料種類(lèi)多

    由于該車(chē)間主要生產(chǎn)片劑、膠囊和顆粒3種劑型的產(chǎn)品，且3種劑型為不同成分的產(chǎn)品，可知，該車(chē)間涉及物料種類(lèi)多，可以通過(guò)設(shè)置物料暫存和中轉(zhuǎn)站，明確人物流分離，加強(qiáng)人員的管理等措施來(lái)避免物料混淆。

    2.3產(chǎn)塵的工序多

    固體制劑生產(chǎn)過(guò)程中易產(chǎn)生大量的粉塵，如果處理不當(dāng)會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生很大的影響。發(fā)塵量大的粉碎、過(guò)篩、制粒、干燥、整粒、總混、壓片、充填等工段，都需設(shè)計(jì)必要的捕塵、除塵裝置。并且應(yīng)該把產(chǎn)生大量粉塵的的前工序區(qū)域聯(lián)立在一起，組成前工序區(qū)域，從而有利于粉塵處理。

    2.4小批量、多品種

    固體制劑綜合車(chē)間可生產(chǎn)片劑、膠囊劑、顆粒劑等多種劑型，正因多品種生產(chǎn)，其各劑型的生產(chǎn)空間減小，產(chǎn)量低，所以適合小批量、多品種的產(chǎn)品生產(chǎn)。固體制劑綜合車(chē)間不能同時(shí)生產(chǎn)多種產(chǎn)品，每種產(chǎn)品所需人員不一，班次不一，所以前段相同工序應(yīng)分設(shè)大小不同的設(shè)備隔間以供不同產(chǎn)量的產(chǎn)品生產(chǎn)。多劑型多品種的生產(chǎn)，批與批之間必須嚴(yán)格清場(chǎng)，才可保證藥品質(zhì)量。企業(yè)須重視人員的管理。

    3固體制劑綜合車(chē)間的設(shè)計(jì)思路分析

    固體綜合制劑車(chē)間設(shè)計(jì)的法規(guī)依據(jù)是1998版GMP及其附錄、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB50457—2008）和國(guó)家關(guān)于建筑、消防、環(huán)保、能源等方面的規(guī)范。GMP要求車(chē)間的平面布局遵循以下特點(diǎn)：平面布局合理、嚴(yán)格劃分區(qū)域、防止交叉污染、方便操作生產(chǎn)。

    3.1人流物流設(shè)計(jì)

    車(chē)間平面布置在滿足工藝生產(chǎn)、GMP、安全、防水等方面的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范條件下應(yīng)盡可能做到人、物流分開(kāi)不交叉，工藝路線順暢、物流路線短捷、不返流，不迂回。應(yīng)堅(jiān)持進(jìn)入潔凈區(qū)的操作人員和物料不能合用一個(gè)入口，應(yīng)該分別設(shè)置操作人員和物料出入口通道。最好能在相反的方向或位置設(shè)置人流、物流入口，如生產(chǎn)廠房的東面安排人流入口，則可以考慮在生產(chǎn)廠房西面安排物流入口；當(dāng)從同方向設(shè)置人流、物流入口時(shí)，二者之間應(yīng)保持相對(duì)較遠(yuǎn)距離，不得相互影響和妨礙。

    從目前國(guó)內(nèi)制藥裝備水平來(lái)看，固體制劑生產(chǎn)還不可能全部達(dá)到全封閉、全機(jī)械化、全管道化輸送，大量運(yùn)送作業(yè)離不開(kāi)人的搬運(yùn)。大量物料、中間體和內(nèi)包材的搬運(yùn)、傳遞是人工操作完成的，即人帶著物料走。布局中人流、物流交叉是難免的，然而交叉與交叉污染并非同一概念。即使分開(kāi)了人流、物流、但人與人、物與物之間依然會(huì)發(fā)生交叉污染，所以不用過(guò)分強(qiáng)調(diào)人流、物流不交叉問(wèn)題［3］。盡管如此，合理安排人流、物流總是工藝布局中的大事，尤其是對(duì)多劑型的綜合生產(chǎn)廠房而言。

    3.2物料凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)

    物料與載體自身附著塵埃粒子和微生物，物料的運(yùn)動(dòng)及轉(zhuǎn)化過(guò)程等都會(huì)導(dǎo)致空氣擾動(dòng)的變化并產(chǎn)生塵埃粒子，所以，進(jìn)入無(wú)塵車(chē)間的物料應(yīng)該凈化。無(wú)塵車(chē)間需設(shè)立獨(dú)立的物料凈化用室，一般包含外包裝清潔、脫外包、緩沖氣閘（傳遞窗或緩沖間）等內(nèi)容。

    原輔料和直接接觸藥品的內(nèi)包材料,相互之間不會(huì)產(chǎn)生污染，如果工藝流程上合理，沒(méi)有必要設(shè)置兩個(gè)入口，可以使用一個(gè)入口，貯存間根據(jù)產(chǎn)量確定面積。物料凈化程序中，設(shè)計(jì)時(shí)一般采用傳遞窗或者風(fēng)淋室。由于固體制劑車(chē)間的生產(chǎn)能力和原輔料包裝體積都很大，而傳遞窗尺寸不可能太大，起不到應(yīng)有的作用。建議使用貨淋或緩沖間，其門(mén)應(yīng)是雙門(mén)聯(lián)鎖結(jié)構(gòu)，空調(diào)送風(fēng)。

    潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)設(shè)置在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的容易污染環(huán)境的物料和廢棄物的專(zhuān)用出口，避免對(duì)原輔料和內(nèi)包材造成污染。

    3.3人員凈化設(shè)施設(shè)計(jì)

    據(jù)統(tǒng)計(jì)，醫(yī)藥企業(yè)潔凈車(chē)間的污染主要為微生物和塵埃粒子，而這些污染主要來(lái)源于人員，占35%［4］。因此為了減少人員的污染,進(jìn)入無(wú)塵車(chē)間（區(qū)）的人員必須凈化。無(wú)塵車(chē)間應(yīng)設(shè)立獨(dú)立的人員凈化場(chǎng)所，通常情況下，人員凈化場(chǎng)所由雨具存放、換鞋、存外衣、盥洗、穿戴潔凈工作服、氣閘或空氣吹淋室等組成，人員凈化用室的潔凈要求與進(jìn)入的生產(chǎn)區(qū)域相適應(yīng)。

　　該車(chē)間只生產(chǎn)固體制劑，只有30萬(wàn)級(jí)的功能區(qū)和一般功能區(qū)兩個(gè)等級(jí)的區(qū)域，所以可以分設(shè)兩個(gè)人員更衣室，從而簡(jiǎn)化更衣的程序，減少污染。

    人員凈化程序中前必須經(jīng)過(guò)氣閘室或風(fēng)淋室，經(jīng)風(fēng)淋時(shí)要根據(jù)潔凈區(qū)操作人員人數(shù)考慮是否設(shè)旁通門(mén)，經(jīng)氣閘室的門(mén)要注意雙門(mén)聯(lián)鎖，有防止同時(shí)打開(kāi)的措施。

    由于操作人員在潔凈區(qū)操作時(shí)間較長(zhǎng)，工作環(huán)境不是很好，應(yīng)在人員進(jìn)入潔凈區(qū)之前的氣閘室內(nèi)設(shè)置飲水機(jī)，以方便員工飲水。

    潔凈衣的洗滌，我國(guó)1998版GMP附錄規(guī)定“10萬(wàn)級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在無(wú)塵車(chē)間(區(qū))內(nèi)洗滌、干燥、整理,必要時(shí)應(yīng)按要求滅菌”。該廠為30萬(wàn)級(jí)的固體制劑廠，可以將洗衣房設(shè)在潔凈區(qū)內(nèi)，也可以設(shè)在非潔凈區(qū)，再將洗滌干燥后的潔凈衣由傳遞窗送入潔凈區(qū)。當(dāng)在非潔凈區(qū)清洗時(shí)，應(yīng)考慮在層流凈化工作臺(tái)中整理、經(jīng)密封后在潔凈工衣間的存放柜中存放。潔凈工作服的存放柜不應(yīng)采用木質(zhì)材料，以免生霉長(zhǎng)菌或變形，應(yīng)采用不起塵、不腐蝕、易清洗、耐消毒的材料，如不銹鋼、工程塑料等。

    3.4生產(chǎn)設(shè)備布局設(shè)計(jì)

    生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)按工藝流程合理布局，盡量減少往返、迂回，一般可考慮直線形、U型或L型布置。該廠房為固體制劑綜合車(chē)間，所涉及物料量較大，故而應(yīng)圍繞中間站按工藝流程順序布置各生產(chǎn)工序，要求各工序之間聯(lián)系方便，快捷，上下工序相鄰布置。生產(chǎn)區(qū)要有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間安排生產(chǎn)設(shè)備和物料，保證生產(chǎn)操作銜接合理［1］，防止原輔料、中間品、半成品、成品混淆和交叉污染，輔助設(shè)施應(yīng)能在滿足生產(chǎn)需要的同時(shí)，不妨礙生產(chǎn)操作。

    3.5固體制劑相關(guān)工序的特殊要求

    3.5.1備料室

    該企業(yè)為多劑型綜合車(chē)間，所涉及物料包材種類(lèi)多，為方便管理，避免混淆，應(yīng)設(shè)置備料室。生產(chǎn)區(qū)用料時(shí)由專(zhuān)人登記發(fā)放，確保原輔料領(lǐng)用，減少或避免人員的誤操作所造成的損失。

    3.5.2稱量室

    生產(chǎn)區(qū)中的稱量室應(yīng)單獨(dú)設(shè)置，稱量稱宜布置在帶有圍簾的層流罩下或采取局部排風(fēng)除塵，以防止粉塵外逸造成交叉污染。以往對(duì)稱量室單獨(dú)設(shè)置未重視，常在備料室稱量，易將剩余的原輔料就地存放，易產(chǎn)生交叉污染和混淆。

    3.5.3除塵及前室

    將產(chǎn)塵量大、有噪聲的設(shè)備集中在一起，既可集中除塵，又方便了車(chē)間的管理。發(fā)塵量大的粉碎、過(guò)篩、壓片、充填等崗位，若不能做到全封閉操作，則除了設(shè)計(jì)必要的捕塵、除塵裝置外，還應(yīng)設(shè)計(jì)前室，以避免對(duì)鄰室或共用走道產(chǎn)生污染。另外，如配漿、容器清洗等散熱、散濕量大的崗位，除設(shè)計(jì)排濕裝置處，也可以設(shè)計(jì)前室，避免由于散濕和散熱量大面積影響相鄰無(wú)塵車(chē)間的操作和環(huán)境空調(diào)參數(shù)。

    除塵室內(nèi)同時(shí)設(shè)置回風(fēng)及排風(fēng)，風(fēng)量相同，車(chē)間內(nèi)所有排風(fēng)系統(tǒng)均與相應(yīng)的送風(fēng)系統(tǒng)聯(lián)鎖，即排風(fēng)系統(tǒng)只有在送風(fēng)系統(tǒng)運(yùn)行后才能開(kāi)啟，避免不正確的操作，以保證潔凈區(qū)相對(duì)室外正壓。工序產(chǎn)塵時(shí)開(kāi)除塵器，關(guān)閉回風(fēng)；不產(chǎn)塵時(shí)開(kāi)回風(fēng)，關(guān)閉排風(fēng)。所有控制開(kāi)關(guān)設(shè)在操作室內(nèi)。前室相對(duì)潔凈走廊為正壓，相對(duì)工作室為正壓。這樣確保潔凈走廊空氣不流經(jīng)工作室，而產(chǎn)塵空氣不流向潔凈走廊，從氣流組織上避免交叉污染。同時(shí)可降低室內(nèi)噪音向外界傳播。房?jī)?nèi)間排風(fēng)應(yīng)采用側(cè)下排風(fēng)方式，排風(fēng)口要設(shè)置在發(fā)塵設(shè)備下風(fēng)向。否則，不僅會(huì)使室內(nèi)存在空氣死區(qū)，而且還會(huì)使上風(fēng)側(cè)工藝設(shè)備或操作對(duì)下風(fēng)側(cè)工藝設(shè)備或操作產(chǎn)生污染。除塵器或除塵間應(yīng)就近布置在發(fā)塵工藝設(shè)備周?chē)?/p>

    3.5.4膠囊殼儲(chǔ)存

    膠囊殼易吸潮，吸潮后易粘連無(wú)法使用，應(yīng)貯存在溫度18～24℃［2］、相對(duì)溫度≤65%環(huán)境中，可使用恒溫恒濕機(jī)調(diào)控。硬膠囊充填相對(duì)溫度應(yīng)控制在45%～50%［2］的范圍內(nèi)，應(yīng)設(shè)置除濕機(jī)，避免因溫度而影響充填，膠囊劑特別易受溫度和濕度的影響，高濕度易使包裝不良的膠囊劑變軟、變粘、膨脹并有利于微生物的滋長(zhǎng)，因此成品膠囊劑的貯存也要設(shè)置專(zhuān)庫(kù)進(jìn)行除濕貯存。

    3.5.5排風(fēng)

    鋁塑包裝機(jī)工作時(shí)產(chǎn)生PVC焦臭味，故應(yīng)設(shè)置排風(fēng)。排風(fēng)位于鋁塑包裝熱合位置的上方。

    3.5.6防爆

    包衣采用了大量的有機(jī)溶媒，根據(jù)安全要求高效包衣工作室應(yīng)設(shè)計(jì)為防爆區(qū)，設(shè)門(mén)斗防爆。防爆區(qū)采用全部排風(fēng)，不回風(fēng)，防爆區(qū)相對(duì)潔凈區(qū)公共走廊負(fù)壓。

    3.5.7輔助間

    容器具清洗間、容器具存放間、潔具清洗間、潔具存放間、中間化驗(yàn)室、模具存放以及上述的除塵間、防爆間要在主要工作間布置合理的條件下，盡量靠近其應(yīng)用地［6］。這些輔助間與藥品接觸密切，所以其空氣潔凈度應(yīng)與其使用場(chǎng)所的空氣潔凈度相同。清洗間、存放間的設(shè)置應(yīng)能避免設(shè)備、器具的二次污染，可以采用單向流動(dòng)布置。

    3.5.8潔凈走廊

    潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)計(jì)的潔凈走廊，應(yīng)該保證其直接到達(dá)每一個(gè)生產(chǎn)崗位、中轉(zhuǎn)物或內(nèi)包材料存放間。不能把其他崗位操作間或存放間作為物料和操作人員進(jìn)入本崗位的通道，這樣才能有效地防止因物料運(yùn)輸和操作人員流動(dòng)而引起不同品種藥品交叉污染。并盡量減少中間走道，從而避免粉塵通過(guò)人、周轉(zhuǎn)桶等途徑傳播，避免把粉塵帶到其他工段去，控制并避免交叉污染。同時(shí)由于固體制劑生產(chǎn)的特殊性及工藝配方和設(shè)備不斷改進(jìn)，應(yīng)適當(dāng)加寬潔凈走廊，減少運(yùn)輸過(guò)程中對(duì)隔斷的碰撞和設(shè)備更換時(shí)必須拆除或破壞隔斷。所以說(shuō)，潔凈走廊不僅僅是人員、物料的通道，而且也是設(shè)備更換的通道。

    4設(shè)計(jì)結(jié)果和對(duì)比

    經(jīng)過(guò)以上特征分析進(jìn)行設(shè)計(jì)，得出設(shè)計(jì)方案（如圖1所示），與企業(yè)準(zhǔn)備套用的原設(shè)計(jì)方案（如圖2所示）進(jìn)行比對(duì)，可以發(fā)現(xiàn)原設(shè)計(jì)的缺陷如下：(1)兩套物流系統(tǒng)，易混淆，產(chǎn)生污染；(2)可公用區(qū)未合并，建設(shè)成本高；(3)功能區(qū)大小劃分未結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)量；(4)兩套系統(tǒng)用一套空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)運(yùn)行中有問(wèn)題，達(dá)不到凈化要求，也不節(jié)能；(5)除塵、排風(fēng)等降低物料污染的輔助間未設(shè)置；(6)前室、稱量等輔助間未細(xì)化設(shè)置；(7)潔凈走廊未設(shè)置等。

　　經(jīng)過(guò)重新設(shè)計(jì)調(diào)整之后，新的設(shè)計(jì)方案（如圖1所示）有以下優(yōu)點(diǎn)：

    (1)人流物流：出入口分開(kāi)，生產(chǎn)流程順暢無(wú)迂回，物流走向成反L型，各個(gè)功能按區(qū)域劃分清楚，功能塊與功能之間相對(duì)獨(dú)立，并通過(guò)潔凈走廊連接。它從硬件上杜絕人與人、人與物相交叉的概率。

    (2)設(shè)備：相同工序可使用同一設(shè)備（注重清潔驗(yàn)證和人員管理），以提高設(shè)備使用率；按照生產(chǎn)量大小排布設(shè)備，減少設(shè)備閑置率。

    （3）功能間：功能間大小綜合考慮生產(chǎn)量和設(shè)備等情況設(shè)置，滿足實(shí)際生產(chǎn)需要；功能間排布符合工藝流程的要求。

    （4）潔凈區(qū)：一般控制區(qū)與潔凈區(qū)分開(kāi)，且潔凈要求高的工段區(qū)域，如膠囊填充、片劑壓片都靠近空調(diào)凈化系統(tǒng)；因?yàn)橄嗤ざ魏喜ⅲ季纸Y(jié)構(gòu)緊湊，減少潔凈區(qū)面積。

    （5）成本：從提高設(shè)備使用率和減少潔凈區(qū)面積兩方面降低成本，滿足企業(yè)的要求。

    （6）質(zhì)量：人物流分開(kāi)，減少物料混淆污染，增加除塵捕塵間等措施，使得生產(chǎn)車(chē)間整體上更符合GMP要求，更能保證藥品的質(zhì)量。

    5結(jié)語(yǔ)

    針對(duì)企業(yè)的具體情況，在同一潔凈區(qū)布置片劑、膠囊劑、顆粒劑3條生產(chǎn)線，在平面布置時(shí)盡可能按生產(chǎn)工段分塊布置，如將造粒工段（混合制粒、干燥和整粒總混）、膠囊工段（膠囊充填、拋光選囊）、片劑工段（壓片、包衣）和內(nèi)包裝等各自相對(duì)集中布置，這樣可減少各工段的相互干擾，也有利于空調(diào)凈化系統(tǒng)合理布置。同時(shí)功能區(qū)的劃分與企業(yè)的實(shí)際生產(chǎn)量和預(yù)留量相符，這樣既符合GMP，保證藥品質(zhì)量，又可滿足企業(yè)節(jié)約資金、謀求發(fā)展的要求。

    這不是一個(gè)特例，我們?cè)谠O(shè)計(jì)符合GMP要求的廠房和設(shè)施時(shí)，都應(yīng)該綜合考慮企業(yè)自身情況、GMP以及其他的法律法規(guī)要求，而不是照搬照抄，這樣才能夠真正設(shè)計(jì)出既達(dá)到GMP，又符合企業(yè)期望的方案。

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