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藥品GMP認證檢查結果評定程序

（征求意見稿）

1. 目的

本程序規定了對企業藥品GMP檢查中發現的缺陷根據其風險進行分類的原則，列舉了各類風險的缺陷情況，旨在保證檢查員采用統一的檢查標準，并依據風險評定對檢查結果進行判定。

1. 適用范圍

本程序適用于藥品認證管理中心組織的藥品GMP認證檢查、跟蹤檢查、飛行檢查的結果判定。

1. 職責

3.1 檢查組對企業進行現場檢查，根據藥品GMP 要求，發現企業存在的缺陷，并將這些缺陷進行分類，并根據這些缺陷對檢查結果做出判斷，形成檢查報告。

3.2 經辦人審核檢查報告和企業的整改報告，做出初審意見。

3.3 處長審核初審意見，報中心分管主任審批后，報送國家局。

1. 檢查結果判定

4.1 缺陷的分類

缺陷是指藥品GMP檢查過程中，檢查員記錄的所有偏差或不足，這些偏差或不足經確認后寫入檢查報告中。缺陷分為“嚴重”、“主要”和“一般”，其風險等級依次降低。

4.1.1  嚴重缺陷

屬于下列情形之一的為嚴重缺陷：

1)  對使用者造成危害或存在健康風險；

2)  與藥品GMP要求有嚴重偏離，易造成產品不合格；

3)  文件、數據、記錄等不真實；

4)  存在多項主要缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統未能有效運行。

4.1.2  主要缺陷

屬于下列情形之一的為主要缺陷：

1)  與藥品GMP要求有較大偏離；

2)  不能按要求放行產品，或質量受權人不能履行其放行職責；

3)  存在多項一般缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統不完善。

4.1.3  一般缺陷

不屬于嚴重缺陷和主要缺陷，但偏離藥品GMP要求的為一般缺陷。

4.2 產品分類

企業所生產的產品，依據風險分為高風險產品和一般風險產品。

4.2.1  高風險產品

以下藥品屬高風險產品

1)  治療窗窄的藥品

2)  高活性、高毒性、高致敏性產品（包括微量交叉污染即能引發健康風險的產品，如青霉素類、細胞毒性產品、性激素類）

3)  無菌藥品

4)  生物制品

5)  血液制品

6)  生產工藝復雜的產品（是指參數控制的微小偏差即可造成產品不均勻或不符合質量標準的工藝，如：小劑量固體制劑中的粉末狀物料混合與制粒、長效或緩釋產品）

4.2.2一般風險產品

     指高風險產品以外的其它產品。

1. 評定原則

5.1缺陷的風險評定

檢查缺陷的風險評定應遵循以下原則：

1)  所評定的風險與缺陷的性質和出現次數有關。

2)  所評定的風險與產品的類別有關。當產品為一般風險產品時，附件1中所述的缺陷一般不會被評定為嚴重缺陷，除非發現極端情況，如：假藥或大范圍的交叉污染、蟲害成群或不衛生的情形。

5.2 檢查結果的判定

GMP檢查結果分為“符合”和“不符合”。檢查結果判定與相關風險有關，風險評估綜合考慮缺陷的性質、嚴重程度以及所評估產品的類別。

5.2.1屬于下列情形之一的可判定檢查結果為“符合”：

1)  只有一般缺陷；

2)  有主要缺陷，但整改情況或計劃證明企業能夠采取必要的措施對缺陷進行改正。必要時可根據情況對企業的整改進行現場復核。

5.2.2屬于下列情形之一的可判定檢查結果“不符合”：

1)  有嚴重缺陷

2)  有多項主要缺陷，表明企業未能對產品生產全過程進行有效控制；

3)  重復出現前次檢查發現的主要缺陷，表明企業沒有整改，或沒有適當的預防措施防止此類缺陷的再次發生。

5.2.3當檢查結果為“不符合”時，檢查組應在末次會議上告知被檢查企業申訴的權利和途徑。

6.附件

   附件1、2、3分別列出了嚴重、主要、一般缺陷的一些實例，但每個附件并未全部列舉所有的檢查缺陷，可根據需要增加其它的缺陷案例。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

附件1 嚴重缺陷舉例

本附件列舉了部分嚴重缺陷情況，但并未包含該類缺陷的全部，可根據需要增加其它的缺陷。

人員

  高風險產品生產企業的質量管理或生產管理負責人無藥學或相關專業本科學歷（或中級專業技術職稱或執業藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經驗。

廠房

—  無空氣過濾系統以消除生產或包裝時容易產生的空氣污染。

—  有大范圍交叉污染，表明通風系統普遍存在故障。

—  生產區或檢驗區未與其它高風險產品的生產區有效分隔。

—  廠區衛生狀況差，到處有生產殘留積聚/有清潔不充分導致的異物。

—  蟲害嚴重。

設備

— 風險產品的復雜生產操作用設備未經確認符合要求，且有證據表明存在故障。

生產管理

—  無書面的生產處方。

—  生產處方或生產記錄顯示有明顯的偏差或重大的計算錯誤。

—  偽造或篡改生產和包裝指令。

質量管理

質量管理部門不是明確的獨立機構，缺乏真正的決定權，有證據表明質量管理部門的決定常被生產部門或管理層否決。

原輔料檢驗

 偽造或篡改分析結果。

成品檢驗

—  批準放行銷售前，未按照所適用的質量標準完成對成品的檢驗。

—  偽造或篡改檢驗結果/偽造檢驗報告。

記錄

偽造或篡改記錄

穩定性

—  無確定產品效期的數據。

—  偽造或篡改穩定性考察數據/偽造檢驗報告。

無菌產品

—  關鍵滅菌程序未經過驗證。

—  注射用水(WFI)系統未經驗證，有證據表明存在微生物/內毒素超標的情況。

—  未做培養基灌裝驗證以證明無菌灌裝操作的有效性。

—  無菌灌裝產品在灌裝期間無環境控制/未監控微生物。

—  培養基灌裝驗證失敗后仍繼續進行無菌灌裝生產。

—  未對首次無菌檢查不合格進行徹底調查，就根據復試結果批準放行產品。

 

 

附件2 主要缺陷舉例

本附件列舉了部分主要缺陷情況，但并未包含該類缺陷的全部，可根據需要增加其它的缺陷。

人員

—  生產企業的質量管理或生產管理負責人無藥學或相關專業本科學歷（或中級專業技術職稱或執業藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經驗。

—  委托無足夠資質的人員履行質量管理部門或生產管理部門的職責。

—  質量管理部門和生產管理部門人員不足，導致差錯率高。

—  與生產、質量管理的有關人員的培訓不足，導致發生相關的GMP偏差。

—  健康要求內容不完整。

廠房

—  存在可能導致局部或偶發生交叉污染的通風系統故障。

—  未對如空氣過濾器更換、壓差監控進行維護/定期確認。

—  輔助系統（蒸汽、空氣、氮氣、捕塵等）未經確認符合要求。

—  空調凈化系統和純化水系統未經確認符合要求。

—  未根據需要控制或檢測溫濕度（如未按標示的要求貯存）。

—  與生產區或產品暴露的設備直接相鄰或位于其上方的墻面/天棚有損壞（破洞、裂縫或油漆剝落）

—  因管道或固定設備造成有無法清潔的表面，或有灰塵直接位于產品或生產設備的上方。

—  表面外層涂料（地面、墻面和天棚）無法進行有效清潔。

—  有證據表明生產區域內未密封的空洞表面存在污染(長霉、霉斑、來自以往生產的粉塵等)。

—  生產區域空間太小，可能導致混淆。

—  未經授權的人可以進入物理和電子分隔的待驗區域/物理分隔的待驗區域無良好標志，且/或未按規程使用。

—  原輔料取樣無獨立區域/沒有足夠的預防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。

—  廠房雖然潔凈，但缺少書面的衛生清潔規程。

—  無微生物/環境監控的標準操作規程（SOP），易受污染的非無菌產品生產區未設糾偏限度。

設備

—  設備為在規定的標準范圍內運行。

—  用于復雜生產工藝的設備未經確認符合要求。

—  在線清潔（CIP）設備未經驗證。

—  液體制劑或油膏劑的生產罐未安裝卡箍式衛生接頭。

—  未對存放的設備采取防止污染的措施。

—  設備不適用于生產：表面多孔且無法清潔/材質有顆粒物脫落。

—  有證據表面產品已經被設備上的異物（如潤滑油、機油、鐵銹和顆粒）污染。

—  大罐、料斗或類似的生產設備沒有蓋子。

—  設備（如烘箱或滅菌柜）存放有多個產品時（有可能交叉污染或混淆），沒有采取措施或措施不當。

—  在共用區域內，設備安裝的位置不能防止操作中的交叉污染或可能的混淆。

—  未維護或運行純化水（PW）系統以提供質量合格的生產用水。

—  墊圈不密封。

—  無自動化設備、機械設備、電子設備或測量設備的校驗計劃/未保存校驗記錄。

—  無設備使用記錄。

—  生產設備的清潔方法（包括分析方法）未經驗證。

—  非專用設備用于高風險產品生產時，生產設備的清潔方法未經驗證。

生產管理

—  生產處方由無資質人員編寫/核對。

—  復雜的生產工藝未經驗證。

—  復雜生產工藝的驗證研究/報告內容不完整（缺少評估/批準）。

—  無品種更換生產的規程，或規程未經驗證。

—  生產工藝規程上的主要變更未經批準/無書面記錄。

—  生產中的偏差無書面記錄，且未經質量管理部門批準。

—  未對生產收率或物料平衡的偏差進行調查。

—  SOP未包括生產不同產品之間的清場，且無書面記錄。

—  未定期檢查測量器具/無檢查記錄。

—  生產操作間和中間物料缺少適當的標識，易造成混淆。

—  不合格的物料和產品標識/貯存不當，可能引起混淆。

—  物料接收后，到質量管理部門放行期間，待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料未在待驗區存放。

—  未經質量管理部門的批準，生產人員即使用待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料。

—  待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料標識不當/不正確。

—  未按SOP 由有資質的人員對原輔料進行配料。

—  生產處方不完整，或在生產操作過程中顯示出生產處方不準確。

—  生產批量的變更未經有資質的人員準備/審核。

—  生產/包裝批文件的內容不準確/不完整。

—  盡管有文件記錄，但未經質量管理部門批準即合并批號/SOP未涵蓋此內容。

—  無包裝操作的書面規程。

—  包裝過程中出現的異常情況未經有資質人員的調查。

—  打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發放、打印和銷毀）控制不嚴。

質量管理

—  設施、人員和檢驗儀器不完備。

—  無權進入生產區域。

—  無物料取樣、檢查和檢驗的SOP或相關SOP未經批準。

—  產品未經質量管理部門批準即可銷售。

—  質量管理部門未經正確核對生產與包裝的文件記錄，即批準放行產品。

—  偏差和勉強符合要求的情況未按照SOP正常調查并做書面記錄。

—  原輔料與包裝材料未經質量管理部門事先批準即用于生產。

—  未經質量管理部門事先批準即進行重新加工/返工操作。

—  無投訴與退貨處理系統。

—  可能影響產品質量的操作（如運輸、貯存等）的SOP未經質量管理部門批準/未予以執行。

—  無變更控制系統。

—  檢驗用實驗室系統與現場控制（包括確認、操作、校驗和設備維護、標準品、各種溶液以及記錄保存）無法確保檢驗結果和所作結論是準確、精密和可靠的。

—  無藥品召回規程，且發貨操作的方式無法實施完全召回（無發貨記錄或未保存記錄）。

—  隔離和處理方式不當，會導致召回的產品、退貨重新發貨銷售。

—  無自檢計劃或自檢計劃不完全/自檢記錄內容不完整或未保存。

原輔料檢驗

—  未對銷售商/供應商進行足夠的審計即減少檢驗計劃。

—  生產用水的質量不符合要求。

—  企業接收物料后未在工廠內做鑒別試驗/未對每個容器中的原料藥或經第三方處理或再包裝后的原料藥做鑒別試驗。

—  檢驗報告顯示檢驗項目不全。

—  質量標準內容不完整。

—  質量標準未經質量管理部門批準。

—  檢驗方法未經驗證。

—  超過復驗期的原料藥未經適當復驗使用。

—  一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。

—  運輸和貯存條件無SOP規定。

—  對供應商的審計無文件記錄。

包裝材料檢驗

—  未對供應商進行足夠的審計即減少檢驗計劃。

—  未對包裝材料進行檢驗。

—  質量標準未經質量管理部門批準。

—  包裝/貼簽生產企業接收物料后，未在工廠做簽別實驗。

—  對供應商的審計無文件記錄。

成品檢驗

—  質量標準內容不完整/不正確。

—  成品質量標準未經質量管理部門批準。

—  檢驗項目不全。

—  檢驗方法未經驗證。

—  運輸和貯存條件無SOP規定。

文件記錄

—  無生產工藝規程。

—  供應商提供文件記錄不及時。

樣品

未保存成品留樣。

穩定性

—  用于確定產品有效期的批次不足/穩定性考察數據不全。

—  當穩定性考察數據顯示產品未到有效期就不符合質量標準時，未采取措施。

—  無持續穩定性考察計劃。

—  生產（處方）/包裝材料的變更未做穩定性考察。

—  檢驗方法未經驗證。

無菌產品

—  未經恰當評價或未經注冊批準，未對水溶性產品進行最終蒸汽滅菌。

—  生產/灌裝操作的房間潔凈度等級不正確。

—  采用無菌工藝生產的區域對D級潔凈區域呈負壓，D級潔凈區域對非潔凈區呈負壓。

—  房間潔凈度等級測試的采樣點不夠/采樣方法不正確。

—  采用無菌工藝灌裝的產品在無菌灌裝時，環境控制/微生物監控不充分。

—  廠房與設備的設計或維護未將污染/塵粒產生降到最小的限度。

—  純化水與注射用水系統的維護不當。

—  純化水和注射用水系統在維護、改造和出現超標趨勢后，未進行適當的再驗證。

—  人員培訓不當。

—  潔凈區、無菌區的更衣方式不當。

—  清潔與消毒計劃不正確。

—  最大限度減少污染或防止混淆的方式/預防措施不當。

—  未對產品內包裝材料、容器和設備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進行驗證。

—  未考慮滅菌前的微生物污染水平。

—  生產開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經驗證。

—  培養基灌裝規程不正確。

—  培養基灌裝數量不足。

—  培養基灌裝未模擬實際的生產情況。

—  培養基支持廣譜微生物生長的有效性未經證實。

—  培養基灌裝的結果判定錯誤。

—  未做安瓿檢漏實驗。

—  無菌檢查樣品數量不足或不能代表一個完整的生產周期。

—  未將滅菌柜每次裝載的產品視為一個單獨的批次進行無菌檢查。

—  未使用純化水作為注射用水系統和純蒸汽發生器的源水。

—  用于注射劑配制的注射用水未檢驗內毒素。

—  注射劑用容器和內包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗內毒素，而這些容器和內包裝材料不再進行除熱原處理。

 

 

附件3 一般缺陷舉例

本附件列舉了部分一般缺陷情況，但并未包含該類缺陷的全部，可根據需要增加其它的缺陷。

廠房

—  人員可通過生產與包裝區域的門直達室外。

—  地漏敞口/無存水彎。

—  液體和氣體的出口處無標志。

—  不與暴露產品直接相鄰或不直接位于暴露產品上方的表面有損壞。

—  生產區內從事與生產無關的活動。

—  休息、更衣、洗手和盥洗設施設置不當。

設備

—  設備與墻面的間距太小而無法清潔。

—  固定設備的基座連接處未完全密封。

—  使用臨時性的方法和裝置進行維修。

—  有缺陷或不用的設備未移出或未貼上適當的標識。

—  用于非高風險產品的小型設備未經確認符合要求。

清潔

—  書面清潔規程內容不完整，但廠區處于可接受的清潔狀態。

—  清潔或健康衛生規程未有效實施。

生產管理

—  原輔料與產品處理的SOP內容不完整。

—  未嚴格限制未經授權人員進入生產區域。

—  對接收物料的檢查不完全。

質量管理

—  召回規程內容不完整。

原輔料檢驗

—  用于符合性檢驗的原輔料，未經質量管理部門批準即用于生產。

—  檢驗方法的驗證內容不完整。

包裝材料檢驗

—  運輸和儲藏規程內容不當。

—  過期/報廢包裝材料的處理不當。

—  檢驗項目不全。

—  質量標準不全。

—  一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。

成品檢驗

—  物理指標的檢驗項目不全。

文件記錄

—  產品的記錄/文件內容不完整。

—  生產用建筑的平面圖和標準不完整。

—  記錄和憑證的保存時間不夠。

—  無組織機構圖。

—  清潔記錄內容不完整。

樣品

—  無原輔料樣品。

—  成品或原料藥樣品數量不足。

—  貯存條件不正確。

穩定性

—  持續穩定性考察的批次不足。

—  檢驗項目不全。

—  樣品數量不足以完成檢驗。

無菌產品

—  未監測滅菌用蒸氣，以確保達到適當的質量要求且無添加的成分。

—  進入潔凈區和無菌工藝生產區的最多人數控制不當。

—  用于沖洗溶液和保護產品的氣體未經除菌過濾器過濾。

—  微粒與缺陷的檢查不當。